喹诺酮类药物发展史

一、喹诺酮类药物的发现

1946年，美国斯特林•怀特研究院的有机化学家勒谢（George Y. Lesher,1926-1990）博士进行了一项实验，试图合成氯奎宁。在合成过程中，他偶然发现了萘啶酸这一副产物。经过常规筛选，他发现萘啶酸具有抗菌活性。1962年，勒谢报道了萘啶酸用于治疗尿路感染，成为第一个喹诺酮类药物。

二、喹诺酮类药物的作用机制

喹诺酮类药物机理是通过抑制细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而干扰细菌DNA复制，最终导致细菌死亡。DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定作用，拓扑异构酶IV在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用。

三、喹诺酮类药物的发展

第一代喹诺酮类药物于1962年上市，代表药物有萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸等，针对大肠杆菌、痢疾杆菌及少部分变形杆菌有抑制活性。因其口服吸收率低，只适用于治疗革兰阴性菌所致的泌尿系统感染和肠道感染，且疗效不佳，现已基本退出临床治疗市场。

1969年第二代喹诺酮类药物问世，代表药物有吡哌酸、西诺沙星、氟甲喹等，与第一代药物相比，抗菌谱扩大、不良反应少并且半衰期更长，对革兰氏阳性菌有一定的抑制效果，主要用于治疗尿路感染和呼吸道感染等，但是口服吸收率低，目前临床上应用也较少。

通过结构修饰在喹诺酮母核的C6或者C8位引入氟原子合成了第三代喹诺酮类药物，并在侧链引入了吡嗪环、甲基噁唑环或者环丙烷，代表药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、帕珠沙星等，其抗菌谱较第二代更广，增强了对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制效果，可杀灭分枝杆菌、支原体、衣原体等，对肺炎球菌也有很好的抑制活性。其中8位氟取代的洛美沙星和氟罗沙星，出现了较多的光敏副作用，8位氟取代逐渐被放弃。

 迄今为止，喹诺酮药物已经发展到了第四代，代表药物西普卢利沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、德拉沙星、克林沙星、贝西沙星、西他沙星、非那沙星、加替沙星、吉米沙星等，第四代喹诺酮类药物保留了C6的氟原子，在C5或C8引入了氨基、甲基、氯原子或甲氧基，在抗菌谱、抑菌效果、血浆半衰期和药动学性质都有显著的变化，既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性，又增强了抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性, 对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用，这使得第四代喹诺酮药物较前三代相比，具有更广的抗菌谱并且更不易产生耐药性。吸收快、体内分布广、血浆半衰期长是第四代喹诺酮类药物的药代动力学显著的特点。

四、新批准的喹诺酮类药物

2014年3月，由Taigen Biotechnology开发的苹果酸奈诺沙星注射剂及及胶囊剂在中国台湾首次上市。2015年9月，由Maruho Co., Ltd开发的奥泽沙星乳膏、洗剂在日本首次上市。2017年6月，由Dong Wha Pharmaceuticals开发的德拉沙星镁片剂、注射剂在美国首次上市。2018年4月，由Dong Wha Pharmaceuticals开发的盐酸扎博沙星片  在韩国首次上市。2020年11月，由Kyorin开发的盐酸拉库沙星注射剂在日本首次上市。

五、左氧氟沙星的发展

左氧氟沙星属于第三代喹诺酮类药物。左氧氟沙星制剂原研厂家为第一三共株式会社，其口服制剂首次于1993年10月在日本获批上市，商品名为CRAVIT；在美国，JANSSEN公司取得第一三共授权，其生产的左氧氟沙星注射液于1996年最早在美国上市，商品名为LEVAQUIN，规格为25mg/ml，并被列为RLD和RS，与之同时上市的左氧氟沙星5%葡萄糖注射液（5mg/ml）也被列为RLD；在欧洲，Sanofi-Aventis取得第一三共授权，并于1997年率先在英国、奥地利、芬兰、荷兰上市了左氧氟沙星注射液，商品名为Tavanic，规格为5mg/ml。

齐都药业于2020年9月8日取得左氧氟沙星氯化钠注射液药品注册批件，规格：50m1:左氧氟沙星0.25g、100m1:左氧氟沙星0.5g，包装形式为三层共挤输液用袋、直立式聚丙烯输液袋。于2020年12月25日取得左氧氟沙星片药品注册批件，规格：0.5g，包装形式为铝塑包装。于2022年6月16日取得左氧氟沙星注射液药品注册批件，规格：10m1:0.25g、20ml：0.5g，包装形式为聚丙烯安瓿。

六、结语

喹诺酮类药品因其抗菌谱广、疗效显著、使用方便等原因，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。随着该类药物的广泛、长期使用，细菌逐渐出现耐药性。结合喹诺酮类药物的构效关系，进行结构优化，以期发现具有双重或多重作用机制、对耐药菌活性增强、毒副作用更小的喹诺酮类药物。