喹诺酮类抗生素：从基础到前沿的全面解析

抗菌药物是指具有抑制或杀灭病原菌作用的化学物质，包括抗生素和人工合成抗菌药，其主要通过抑制细菌细胞壁的合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌核酸代谢、影响细菌叶酸代谢等方式来干扰细菌的代谢过程、影响细菌结构和功能，使菌株失去正常生长繁殖的能力，从而发挥抑制或杀灭细菌的作用。现根据抗菌药物的作用机制和化学结构不同，将其分为β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类和硝基咪唑类等。这些药物的研发和应用极大地降低了感染性疾病的死亡率，提高了人类的生活质量。

因抗菌药物的作用机制以及细菌对抗菌药物的敏感度不同，抗菌药物对不同细菌菌株的抑制或杀灭效果的范围和程度不同，其抗菌谱也不同，抗菌谱就是描述某种抗菌药物能够抑制或杀灭哪些细菌种类的范围。这个范围有大有小，我们通常称之为广谱和窄谱，医生根据抗菌药物的作用机制以及抗菌谱，可以针对特定的细菌选择最适合的武器去消灭它们。虽然根据病原学报告及药敏实验结果来选择敏感抗生素是最理想的，但这在临床上受到诸多限制，往往需要医生先进行经验性的治疗，比如针对最近几年存在感一度“高开暴走”且反复无常的呼吸系统感染，医生更喜欢使用广谱、组织渗透性强的喹诺酮类药物。

喹诺酮类药物是一类含有4-喹诺酮母核的人工合成的新型抗菌药物，具有广谱、高效、低毒、口服吸收好、组织浓度高及与其他常用抗菌药物无交叉耐药等优点，目前已成为临床治疗各种感染性疾病的重要药物。按开发的时间和抗菌特点，可分为四代：

第1代（20世纪60年代）：以萘啶酸为代表，仅对少数革兰阴性菌有中等抗菌活性，对铜绿假单胞菌和革兰阳性球菌无抗菌活性，且口服吸收差、组织穿透力差、易产生耐药性、不良反应多，仅用于敏感菌所致的尿路感染，现已基本不用；第2代（20世纪70年代）：以吡哌酸为代表，抗菌活性较萘啶酸强，较高浓度时对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌也有效。口服少量吸收，血药浓度低，但在尿和胆汁中药物浓度较高，可用于敏感菌引起的尿路及肠道感染。因作用不强，现已少用；第3代（20世纪80年代）：以诺氟沙星问世为标志。在4-喹诺酮母核上进行结构改造，开发出的一系列含一个或多个氟的喹诺酮新化合物，通称为氟喹诺酮类。代表药物有氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、司帕沙星等。与前两代药物相比，上述药物对革兰阴性杆菌的抗菌活性进一步增强，部分品种对铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性。由于血药浓度的提高和组织穿透力的明显改善，这些品种的临床适用范围也不再局限于尿路感染和肠道感染，开始广泛应用于包括呼吸系统感染在内的全身各系统的感染；第4代（20世纪90年代后）：代表药物有加替沙星、莫西沙星和吉米沙星等。在体外抗菌活性方面，能够较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原。在药代动力学方面，这些药物在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显提高，且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高，能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，常被统称为“呼吸喹诺酮类药物”。

早期研发的喹诺酮类药物因受抗菌谱、药代动力学及安全性等方面的限制，临床应用范围非常局限，在抗感染药物中所占比例很小。随着环丙沙星、左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物的上市，其抗菌谱广、组织穿透性强、给药方便、过敏反应少等优势逐渐显现出来，在临床上被广泛用于治疗成人呼吸道感染、皮肤软组织感染、骨关节感染、泌尿生殖感染等各系统感染性疾病，成为抗感染药物中增长最快的一类药物。近年来研究工作者通过对喹诺酮母核的结构修饰，又开发出了德拉沙星、西他沙星、奈诺沙星等新一代的喹诺酮类，这些新的药物强化了对耐药的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌活性，并已应用于临床。

随着喹诺酮类抗生素的广泛使用，细菌耐药性问题也接踵而来。而管理耐药性的关键，就是合理使用抗生素，这需要基于适应证合理选择药物品种、用法用量、疗程和联合用药方案。如品种选择时，需要根据患者基础条件及感染常见致病菌进行初始经验性治疗，患者致病菌未能明确时，推荐广谱喹诺酮类抗菌药物规范治疗。当已知病原菌种类及药敏试验结果时，尽可能选择针对性强、安全、价格适当的喹诺酮类药物；针对用法用量方面，喹诺酮类药物属于有一定抗菌药物后效应（PAE）的浓度依赖性抗菌药物，其杀菌效果和临床疗效与药代动力学/药效学(PK/PD)参数密切相关，PK/PD的评价指标为血药峰浓度/最低抑菌浓度(Cmax/MIC)、血药浓度-时间曲线下面积/最低抑菌浓度(AUC0-24/MIC) ，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。在具体临床诊疗时，如莫西沙星、左氧氟沙星等，因其Cmax高，AUC大，半衰期长，具有首剂效应和较长的抗菌药物后效应，推荐每日单次给药。如环丙沙星、氧氟沙星等，由于半衰期短(4h)，血药浓度及组织浓度低，单次给药无法保证获得理想的AUC0-24，因此一般是每日2～3次给药；疗程和联合用药方面，因感染不同而异，药物使用一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。对于联合用药方案的制定，一般情况下病因不明或混合致病菌引起的严重感染可联合用药，联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合。社区获得性肺炎伴有铜绿假单胞菌感染的可能者，可选择抗假单胞菌β-内酰胺类联合环丙沙星或左氧氟沙星，复杂皮肤需氧菌及厌氧菌混合感染者，可用氟喹诺酮类联合克林霉素或甲硝唑。

齐都药业在抗感染领域重点布局喹诺酮类抗菌药物，已上市环丙沙星、盐酸左氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等系列产品，在临床中被广泛用于各系统感染性疾病的预防和治疗。其中迪焕新^®-乳酸环丙沙星氯化钠注射液、迪怡新^®-左氧氟沙星氯化钠注射液/左氧氟沙星注射液/左氧氟沙片、迪莫新^®-盐酸莫西沙星氯化钠注射液均已通过/视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。

齐都药业已立项最新一代喹诺酮类产品德拉沙星的研发工作。德拉沙星抗菌谱覆盖范围全面优于环丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星，在抗革兰氏阳性菌上更加有效，相同浓度的抑菌效率是莫西沙星的16倍，对多种敏感性革兰氏阴性菌实现高清除（接近100%），同时对氟喹诺酮类耐药的细菌（如MRSA）实现高清除（100%），为更高的疾病阻击力和用药精准率提供了有力保证。临床研究结果表明，针对合并慢性阻塞性肺病/哮喘的社区获得性肺炎患者，相较于莫西沙星，德拉沙星具有更高的早期临床应答率和更好的临床治愈率；对于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，德拉沙星单药使用，临床疗效即可达到万古霉素与氨曲南联合使用的效果。可以预见的是，齐都药业将通过现有喹诺酮类抗菌药物及后续的布局产品向着我国喹诺酮类第一品牌的目标跨出坚实的一步。